Un nou gen clau per entendre trastorns del neurodesenvolupament relacionats amb la discapacitat intel·lectual, el retard del llenguatge i l’autisme.
En la fascinant recerca de les arrels genètiques dels trastorns del neurodesenvolupament, un nou protagonista entra en escena: el gen DDX17. Aquest article sobre mutacions en DDX17 i neurodesenvolupament, publicat a la prestigiosa revista Brain, presenta una descoberta pionera que obre una nova finestra per comprendre el funcionament del cervell en desenvolupament i, sobretot, per explicar algunes formes encara sense diagnòstic de discapacitat intel·lectual, trastorns de l’espectre autista (TEA), retards motors i del llenguatge.
El misteriós món dels helicases i el paper de DDX17
Els helicases d’ARN són com els “desenredadors” moleculars de la cèl·lula: participen en tot el que implica ARN, des de la seva síntesi fins al seu processament i ús. Un subgrup, conegut com les proteïnes de la família DEAD-box, és fonamental per regular com i quan s’expresen els gens, especialment durant les etapes inicials del desenvolupament neuronal.
DDX17, un helicasa d’ARN ubicat al cromosoma 22, ha estat conegut per participar en processos cel·lulars com l’expressió gènica i la regulació de microARNs. Però fins ara, mai no s’havia relacionat amb cap malaltia genètica. Aquest nou estudi canvia completament aquest panorama.
El descobriment: 11 infants, una pista comuna
Un equip internacional d’investigadores i investigadors va identificar 11 infants amb alteracions neurològiques i variants de novo (és a dir, no heretades) en el gen DDX17. Tots presentaven símptomes compatibles amb trastorns del neurodesenvolupament: retard intel·lectual lleu o moderat, problemes motors, dificultats en el llenguatge, i en alguns casos, trets autistes o hiperactivitat.
També es van observar trets facials subtils comuns entre alguns d’ells, com celles prominents, estrabisme, orelles girades cap enrere, i pont nasal aplanat. En alguns casos, les ressonàncies magnètiques cerebrals mostraven anomalies en la substància blanca o el desenvolupament cortical.
Modelant el cervel mutant: del ratolí a la granota
Per entendre com aquestes mutacions afecten el cervell, el grup va crear models animals. Amb tècniques avançades, van alterar l’expressió de DDX17 en ratolins durant el desenvolupament fetal. El resultat? Neurones amb migració defectuosa i menys capacitat per formar axons (les “carreteres” que connecten neurones).
Aquests defectes es van confirmar també en cultius de neurones in vitro, on les cèl·lules amb DDX17 reduït tenien menys ramificacions i axons més curts. El fenomen es repetia quan es feia una sobreexpressió del gen: els axons creixien més. DDX17, doncs, sembla ser un director d’orquestra de l’arquitectura neuronal.
El següent pas va portar la investigació a un model molt menys conegut però molt potent: la granota Xenopus tropicalis. Aquí també van observar una reducció significativa del creixement axonal i alteracions en la memòria de treball (test de laberint Y). A diferència d’altres models, aquesta animals permeten visualitzar ràpidament els efectes sense necessitat de generacions de reproducció, essent extremadament útils per validar hipòtesis de malaltia genètica.
Una signatura genètica: com DDX17 regula centenars de gens clau
Per acabar d’entendre l’impacte de DDX17, es va estudiar com canvia l’activitat genètica quan aquest gen es redueix. Mitjançant anàlisi transcriptòmica (RNA-seq) de cèl·lules humanes de neuroblastoma, es van detectar més de 350 gens amb nivells d’expressió alterats. Molts d’aquests estan implicats en processos com la neurogènesi, la morfogènesi, i sobretot, la guia axonal (per exemple, gens com ROBO2, SEMA6A, NEUROG2, DCC, RET…).
Això suggereix que DDX17 no només participa físicament en l’estructura neuronal, sinó que també actua com un interruptor mestre que controla altres gens fonamentals per al desenvolupament cerebral.
Implicacions clíniques: DDX17 com a nou gen malaltia
L’estudi “Monoallelic de novo variants in DDX17 cause a neurodevelopmental disorder” proporciona evidència sòlida que les mutacions en DDX17 poden ser responsables d’un nou trastorn del neurodesenvolupament. No només perquè totes les variants eren de novo i absents de bases de dades poblacionals, sinó també per la consistència dels fenotips i la validació en models animals.
És important destacar que el fenotip és compatible amb altres trastorns ja descrits (per exemple, variants en altres helicases com DDX3X, DHX30…), però amb un segell distintiu que obre la porta a futurs diagnòstics i estudis de teràpies personalitzades.
Aquest treball reforça la idea que molts gens altament conservats i essencials per a la vida poden estar implicats en malalties encara no descrites. El seu descobriment depèn d’una combinació de seqüenciació massiva, col·laboració global, i models experimentals ben dissenyats.