Síndrome de Rett: una nova teràpia gènica a la vista
La teràpia gènica pot ser la nostra millor oportunitat per tractar la síndrome de Rett, un trastorn neurològic que causa greus discapacitats intel·lectuals i motrius.
A l’Institut du Cerveau, Françoise Piguet i els seus col·legues van explorar el metabolisme del colesterol cerebral, que se veu alterat en pacients joves. En corregir aquesta via mitjançant la injecció d’un gen d’un fàrmac, els investigadors demostren, en ratolins, que els símptomes de la malaltia es poden reduir considerablement. Els seus resultats es publiquen a la revista Pharmaceutics [1].
Tractar la síndrome de Rett
La síndrome de Rett és una malaltia greu que apareix a la primera infància i que afecta exclusivament a les nenes, amb una freqüència d’aproximadament un de cada 10.000 naixements. En la seva forma típica, la malaltia és causada per la mutació d’un gen que influeix en la producció de MePC2, una proteïna que és molt abundant al sistema nerviós central i té un paper important en el desenvolupament i la maduració del cervell.
La síndrome es manifesta en forma de regressió sobtada de les capacitats intel·lectuals i motrius de la nena, després de 6 a 16 mesos de desenvolupament aparentment normal del llenguatge, la coordinació, la marxa i les interaccions socials. Aquesta interrupció de l’aprenentatge també va acompanyada de problemes respiratoris i cardiovasculars: en pocs mesos s’instal·la una discapacitat múltiple.
Avui dia, una atenció mèdica adequada, afortunadament, permet als pacients viure durant diverses dècades amb la malaltia, que és molt heterogènia: la gravetat dels símptomes depèn de la proporció de cèl·lules que expressen la proteïna MePC2 mutada.
Metabolisme del colesterol, una nova diana terapèutica
Recentment han aparegut nous tractaments – com la trofinetida, reservada per a adults i nens de més de dos anys. Però cap és capaç de tractar totes les formes de la malaltia i aturar-ne la progressió en pacients joves que encara presenten pocs símptomes.
No obstant això, està sorgint una nova via d’investigació: sembla que els nivells insuficients de MePC2 observats en la síndrome de Rett alteren fortament el metabolisme del colesterol cerebral. Tanmateix, el colesterol constitueix un element bàsic de les membranes cel·lulars; contribueix al desenvolupament del cervell, a una bona comunicació entre neurones i intervé en funcions essencials com l’aprenentatge i la memòria.
“S’observen desequilibris en el colesterol cerebral en diverses patologies neurològiques, com la malaltia de Hunttington o la malaltia de Parkinson. D’aquí la idea d’explorar aquesta anomalia en la síndrome de Rett, en la qual observem el mateix tipus de pertorbacions”.
Françoise Piguet, responsable de la unitat d’innovació GENOC de l’Institut du Cerveau.
El colesterol no pot creuar lliurement la barrera hematoencefálica; a diferència d’altres òrgan que utilizen el colesterol dels aliments o produït pel fetge, el cervell sintetitza i regula el preuat lípid in situ. Per tant, l’equip de Françoise Piguet va optar per modular els nivells de colesterol directament al cervell dirigint-se al CYP46A1, l’enzim responsable de descompondre el colesterol en un producte que es pot elimitar del sistema nerviós central.
Èxit prometedor en ratolins
En primer lloc, els investigadors van dissenyar un gen-droga capaç d’augmentar massivament l’expressió de CYP46A1 al cervell, i que pot arribar a les cèl·lules nervioses gràcies a un virus inofensiu anomenat “adeno-associat” (AAV) que serveix de vehicle. Després van administrar el tractament a models de ratolí de la síndrome de Rett a una edat molt jove – a partir dels 21 dies –, és a dir, abans que apareguessin els primers símptomes de la malaltia.
Els resultats de l’equip són molt encoratjadors: el tractament va permetre augmentar significativament l’expressió de CYP46A1 al cervell i la medul·la espinal dels ratolins sense alterar altres òrgans. Un cop establerta la malaltia, els símptomes dels animals tractats es van reduir molt en comparació amb els controls, i l’esperança de vida dels mascles va augmentar.
Finalment, els investigadors van observar una millora en el cicle de síntesi i degradació del colesterol cerebral en rosegadors, així com una correcció en l’activitat dels mitocondis, estructures essencials per al bon funcionament cel·lular.
“Aquestes dades indiquen que la regulació del colesterol cerebral mitjançant la teràpia gènica és una opció prometedora per reduir els símptomes dels pacients”, s’alegra Françoise Piguet. Aquí, el tractament va ser perfectament tolerat pels animals. Per tant, continuarem avaluant la seva eficàcia i seguretat, amb l’objectiu d’organitzar assajos clínics en humans. El gran repte serà entendre en quin moment exacte de maduració cerebral s’ha d’utilitzar aquesta nova eina terapèutica. Això és per aconseguir els millors efectes!”
[1] Modulation of Brain Cholesterol Metabolism through CYP46A1 Overexpression for Rett Syndrome
Font:
Audouard, E. et al. Modulation of brain cholesterol metabolism through CYP46A1 overexpression for Rett syndrome. Pharmaceutics, June 2024. DOI : doi.org/10.3390/pharmaceutics16060756.
Llegit a: