La beta-amiloide i tau són dues proteïnes centrals en la biologia de l’Alzheimer, però no expliquen per si soles la malaltia
Què sabem sobre la beta-amiloide i tau en l’Alzheimer? Analitzem l’evidència científica, les hipòtesis i les preguntes que continuen obertes.
La beta-amiloide i tau són dues proteïnes centrals en la biologia de l’Alzheimer, però no expliquen per si soles la malaltia. Analitzem què sabem sobre el seu paper, quines evidències sustenten la hipòtesi amiloide i quines preguntes continuen obertes.
Proteïnes beta-amiloide i tau: què sabem sobre l’origen de l’Alzheimer?
Les plaques de beta-amiloide i els cabdells formats per proteïna tau són dues de les característiques biològiques més conegudes de la malaltia d’Alzheimer. Però trobar-les al cervell no resol la pregunta fonamental: són la causa de la malaltia, una conseqüència o una part d’un procés molt més complex? La investigació actual permet respondre algunes qüestions amb força solidesa, mentre que d’altres continuen obertes.
Què tenen a veure la beta-amiloide i la tau amb l’Alzheimer?
La beta-amiloide i la tau són dues proteïnes —o, més precisament en el primer cas, una família de pèptids— estretament relacionades amb la biologia de la malaltia d’Alzheimer.
En un cervell afectat per Alzheimer poden acumular-se formes anòmales de beta-amiloide fora de les neurones i formes alterades de tau principalment dins d’aquestes cèl·lules. Les primeres poden acabar formant plaques amiloides; les segones, cabdells neurofibril·lars.
Aquestes dues lesions constitueixen característiques neuropatològiques centrals de la malaltia i actualment poden estudiar-se indirectament en persones vives mitjançant biomarcadors del líquid cefalorraquidi i la sang, i, en el cas dels agregats, mitjançant tècniques d’imatge PET. Els criteris revisats de l’Alzheimer’s Association publicats el 2024 situen els biomarcadors de les vies de beta-amiloide i tau al centre de la definició biològica de la malaltia.
Però això no significa que l’Alzheimer pugui explicar-se simplement com una acumulació de dues proteïnes.
La pregunta realment interessant és una altra:
quin paper tenen la beta-amiloide i la tau en la cadena d’esdeveniments que acaba produint disfunció sinàptica, neurodegeneració i deteriorament cognitiu?
Més d’un segle després de la descripció de les plaques i els cabdells, aquesta pregunta encara no té una resposta completa.
1. Què és la beta-amiloide?
La beta-amiloide, habitualment abreujada com Aβ, no és una proteïna invasora que aparegui de sobte en un cervell malalt.
Es genera a partir d’una proteïna normal de les nostres cèl·lules: la proteïna precursora de l’amiloide, coneguda per les sigles APP.
APP és una proteïna transmembrana. Diferents enzims poden fragmentar-la mitjançant diversos processos bioquímics.
Quan intervenen determinades secretases es produeixen pèptids beta-amiloide de diferents longituds, entre els quals destaquen Aβ40 i Aβ42.
Aβ42 té una major tendència a agregar-se.
Les molècules poden passar per diferents estats:
monòmers → oligòmers → protofibril·les → fibril·les → plaques amiloides
Aquest esquema és una simplificació: les poblacions moleculars són heterogènies i les diferents formes poden coexistir.
Això és important perquè actualment no es considera que totes les formes de beta-amiloide tinguin necessàriament els mateixos efectes biològics.
La beta-amiloide existeix també en un cervell sa?
Sí.
La producció de beta-amiloide forma part del metabolisme normal d’APP. Per tant, la simple existència d’Aβ no és patològica.
La qüestió és què succeeix quan es modifica l’equilibri entre la seva producció, eliminació, concentració, conformació i agregació.
Alguns experiments indiquen, a més, que concentracions fisiològiques molt baixes d’Aβ podrien intervenir en processos relacionats amb la funció sinàptica, mentre que concentracions més elevades o determinades formes agregades poden alterar-la.
Això obliga a evitar una simplificació freqüent: beta-amiloide no és sinònim de substància tòxica. Els seus efectes depenen de la forma molecular, la concentració i el context biològic.
2. Què són les plaques amiloides?
Quan determinades formes de beta-amiloide s’agreguen progressivament poden formar estructures fibril·lars insolubles que s’acumulen a l’espai extracel·lular.
Aquestes acumulacions formen les plaques amiloides característiques de l’Alzheimer.
Durant dècades, les plaques van ocupar el centre de bona part de la investigació sobre la malaltia.
Però avui sabem que la quantitat de plaques no explica per si sola el deteriorament cognitiu.
Poden existir persones sense deteriorament cognitiu evident que presentin una càrrega considerable d’amiloide cerebral. Els estudis amb PET mostren que l’amiloide pot acumular-se molts anys abans de l’aparició dels símptomes.
Aquesta observació va obligar a reformular una pregunta fonamental.
Potser el problema no són exclusivament les plaques ja formades.
I si algunes formes solubles fossin especialment importants?
Una part considerable de la investigació s’ha centrat en els oligòmers de beta-amiloide, agregats solubles formats per un nombre relativament petit de molècules.
En models experimentals, determinades espècies oligomèriques poden interferir en la plasticitat sinàptica i alterar processos relacionats amb l’aprenentatge i la memòria.
Aquesta evidència ha donat lloc a la hipòtesi que algunes formes solubles d’Aβ podrien resultar funcionalment importants abans que existeixi una gran acumulació de plaques.
Què podem afirmar?
Que determinades formes agregades d’Aβ poden alterar la funció neuronal en models experimentals.
Què no podem afirmar amb la mateixa seguretat?
Quina espècie molecular concreta és determinant en l’inici de l’Alzheimer esporàdic humà, ni que existeixi una única forma d’Aβ responsable de tot el procés.
3. Què és la proteïna tau?
Tau tampoc és una proteïna estranya al cervell.
És una proteïna normal, codificada pel gen MAPT, que desenvolupa diverses funcions cel·lulars.
Tradicionalment s’ha destacat la seva capacitat d’unir-se als microtúbuls, estructures del citoesquelet que contribueixen a mantenir l’organització interna de les neurones i al transport intracel·lular.
Actualment sabem que les funcions de tau són més diverses i que la seva biologia és considerablement més complexa que la simple estabilització dels microtúbuls.
Tau pot experimentar múltiples modificacions posttraduccionals, entre les quals hi ha la fosforilació.
La fosforilació de tau és un procés fisiològic normal. El problema no és, per tant, que tau estigui fosforilada, sinó que determinats patrons i graus de modificació poden alterar-ne el comportament.
En l’Alzheimer, tau experimenta canvis moleculars que poden afavorir:
- una alteració de les seves funcions habituals;
- canvis en la seva localització dins de la neurona;
- una major tendència a agregar-se;
- alteracions del transport intracel·lular;
- disfunció sinàptica;
- i, finalment, la formació d’estructures fibril·lars.
Els agregats intracel·lulars característics reben el nom de cabdells neurofibril·lars.
4. Tau sembla seguir una geografia cerebral característica
Una diferència important entre l’amiloide i tau és la seva distribució pel cervell.
Les investigacions neuropatològiques van permetre observar que les alteracions de tau associades a l’Alzheimer tendeixen a seguir determinats patrons anatòmics.
Els treballs clàssics de Heiko i Eva Braak van establir una classificació en estadis basada en aquesta distribució.
Simplificant molt el procés, les alteracions apareixen inicialment en regions del lòbul temporal medial i posteriorment poden afectar àrees límbiques i zones més àmplies del neocòrtex.
Les tècniques modernes de PET de tau permeten estudiar aquesta distribució in vivo.
A diferència de l’amiloide, la càrrega i distribució cerebral de tau presenta una relació més estreta amb la neurodegeneració i amb la gravetat dels símptomes cognitius.
Aquesta observació és fonamental per entendre els models actuals de l’Alzheimer:
l’amiloide podria participar especialment en fases inicials de la cascada biològica, mentre que l’expansió de la patologia tau estaria més directament relacionada amb la progressió de la neurodegeneració i el deteriorament cognitiu.
És un model sustentat per múltiples línies d’evidència, però no significa que disposem d’una seqüència causal completa i universal per a totes les persones.
5. Què és la hipòtesi de la cascada amiloide?
El 1992, John Hardy i Gerald Higgins van formular una proposta que tindria una enorme influència sobre la investigació posterior de l’Alzheimer.
La hipòtesi de la cascada amiloide proposava que l’acumulació de beta-amiloide ocupava una posició inicial en la seqüència patològica que acabava provocant les alteracions de tau, la mort neuronal i la demència.
La versió popular d’aquesta hipòtesi sovint s’ha reduït a:
amiloide → tau → mort neuronal → demència
Però els models científics contemporanis són considerablement més complexos.
Actualment s’estudien interaccions entre:
- beta-amiloide;
- tau;
- micròglia i resposta immunitària;
- astròcits;
- metabolisme neuronal;
- sistema vascular;
- homeòstasi proteica;
- lípids i APOE;
- funció mitocondrial;
- sinapsis;
- i altres copatologies cerebrals.
L’Alzheimer s’assembla cada vegada menys a una cadena lineal i més a una xarxa de processos biològics que interactuen al llarg de dècades.
Això no significa, però, que la hipòtesi amiloide hagi estat simplement “refutada”.
Per entendre per què, hem d’examinar una de les evidències més potents: la genètica humana.
6. Què ens diu la genètica sobre el paper de l’amiloide?
Aquí la distinció entre correlació i causalitat esdevé especialment important.
Trobar plaques en persones amb Alzheimer demostra una associació.
En canvi, trobar mutacions que modifiquen la producció d’Aβ i provoquen o protegeixen davant la malaltia proporciona una evidència causal molt més forta.
APP, PSEN1 i PSEN2
Existeixen formes poc freqüents d’Alzheimer autosòmic dominant provocades per variants patogèniques en:
- APP, el gen que codifica la proteïna precursora de l’amiloide;
- PSEN1;
- PSEN2.
Les presenilines formen part del complex γ-secretasa que intervé en el processament d’APP.
Determinades mutacions alteren aquest processament i afavoreixen la generació de formes de beta-amiloide amb major tendència a agregar-se.
Aquest és un argument especialment potent: alteracions genètiques situades directament en la via de producció de beta-amiloide poden causar Alzheimer hereditari.
Però aquestes formes familiars són poc freqüents i no equivalen necessàriament en tots els detalls a l’Alzheimer esporàdic d’aparició tardana, que representa la gran majoria dels casos.
Una mutació que protegeix contra l’Alzheimer
La genètica ofereix també l’experiment natural contrari.
El 2012 es va identificar a Islàndia una variant poc freqüent d’APP, A673T, associada amb una reducció de la formació de pèptids amiloidogènics i amb protecció davant l’Alzheimer i el deteriorament cognitiu relacionat amb l’edat.
Aquest resultat reforça independentment la idea que modificar la via d’Aβ pot modificar el risc de malaltia.
Quina conclusió podem extreure?
L’evidència genètica proporciona un suport molt fort a la participació causal de la via beta-amiloide, especialment en les formes autosòmiques dominants.
Però no demostra que l’acumulació d’amiloide sigui suficient per explicar tota la biologia de l’Alzheimer esporàdic.
Aquesta diferència és essencial.
7. Si l’amiloide és important, per què hi ha persones amb plaques però sense demència?
Aquesta és una de les observacions que més ha contribuït a sofisticar els models de la malaltia.
Les tècniques PET permeten detectar amiloide cerebral en persones vives.
Els estudis observacionals han demostrat repetidament que algunes persones cognitivament sanes presenten PET amiloide positiu sense una acumulació neocortical important de tau ni neurodegeneració evident.
En canvi, una càrrega neocortical elevada de tau rarament s’observa sense una acumulació prèvia d’amiloide i acostuma a anar acompanyada de neurodegeneració i manifestacions clíniques.
Això és compatible amb la possibilitat que l’amiloide actuï com una condició facilitadora o desencadenant de processos posteriors, però que la seva presència per si sola no sigui suficient per produir demència.
També explica per què no podem mirar simplement la quantitat de plaques i deduir directament l’estat cognitiu d’una persona.
8. Com podrien relacionar-se l’amiloide i tau?
Aquesta és una de les grans preguntes de la neurociència de l’Alzheimer.
Diversos models experimentals suggereixen que l’acumulació d’Aβ pot facilitar canvis en tau.
Entre els mecanismes investigats hi ha:
- modificacions de la fosforilació de tau;
- alteracions de la seva localització neuronal;
- canvis en l’activitat sinàptica;
- inflamació;
- alteracions de la proteòstasi;
- i facilitació de l’agregació i propagació de formes patològiques de tau.
Els biomarcadors humans també proporcionen una pista interessant.
Determinades formes de tau fosforilada en líquid cefalorraquidi o plasma —com p-tau217, p-tau181 i p-tau231— poden començar a alterar-se aproximadament en el període en què es detecta l’amiloide per PET i abans que el PET de tau mostri una gran acumulació d’agregats.
Els criteris revisats de 2024 plantegen que aquests canvis podrien representar, almenys parcialment, una resposta de la biologia de tau a la patologia amiloide.
És una connexió biològica molt suggeridora.
Però encara no coneixem completament la cadena molecular que transforma una acumulació inicial d’Aβ en una taupatia extensa i neurodegeneració.
9. Pot la tau “propagar-se” pel cervell?
Una de les hipòtesis més investigades proposa que determinades conformacions anòmales de tau poden actuar com a llavors capaces d’afavorir que altres molècules de tau adoptin configuracions patològiques.
En experiments amb cèl·lules i animals s’ha observat que agregats de tau poden transmetre aquesta capacitat d’agregació entre cèl·lules.
Aquest fenomen s’ha descrit sovint com un mecanisme semblant al dels prions.
La formulació necessita prudència.
Dir que tau presenta propietats de propagació prion-like en determinats models experimentals no significa que l’Alzheimer sigui una malaltia priònica contagiosa.
Els estudis de PET en humans mostren patrons de distribució de tau compatibles amb l’expansió al llarg de xarxes cerebrals, però observar aquesta distribució no demostra per si sol tots els mecanismes cel·lulars responsables.
Per tant:
Evidència experimental sòlida: determinades formes de tau poden induir agregació de tau en altres cèl·lules en models experimentals.
Evidència humana: la patologia tau mostra una progressió anatòmica estructurada que pot estudiar-se mitjançant neuropatologia i PET.
Hipòtesi mecanística: la propagació de llavors patològiques de tau entre neurones podria contribuir a aquesta expansió.
No hem de convertir aquestes tres afirmacions en una única certesa.
10. Els nous tractaments antiamiloide han resolt el debat?
No, però han aportat una nova classe d’evidència.
Durant dècades, nombrosos tractaments dirigits contra la via amiloide van fracassar en assaigs clínics.
Aquests fracassos van alimentar les crítiques a la hipòtesi amiloide.
Alguns investigadors van plantejar, però, que el problema podia ser el tipus de fàrmac, la forma d’Aβ seleccionada o, especialment, el moment de la intervenció.
En els darrers anys, dos grans assaigs clínics han modificat el panorama.
Lecanemab
L’assaig de fase 3 Clarity AD va estudiar 1.795 persones amb Alzheimer inicial i evidència biològica d’amiloide.
Després de 18 mesos, lecanemab havia reduït substancialment la càrrega amiloide cerebral i el grup tractat va presentar un deteriorament mitjà inferior al grup placebo en la mesura clínica principal.
La diferència en l’escala CDR-SB va ser de −0,45 punts. El tractament també va produir efectes adversos, entre els quals alteracions d’imatge relacionades amb l’amiloide, conegudes com ARIA.
Donanemab
L’assaig TRAILBLAZER-ALZ 2 va estudiar persones amb Alzheimer simptomàtic inicial i patologia amiloide i tau.
Donanemab va reduir intensament la càrrega amiloide i va alentir estadísticament la progressió clínica durant les 76 setmanes de l’estudi. També es van observar ARIA i altres efectes adversos.
Una revisió de Nature Reviews Neurology publicada el 2025 considera que el conjunt d’assaigs amb anticossos monoclonals proporciona evidència que una reducció substancial d’Aβ pot alentir la progressió clínica en determinades persones amb Alzheimer inicial.
Què demostren realment aquests resultats?
Demostren una cosa important:
modificar farmacològicament la patologia amiloide pot modificar modestament la trajectòria clínica de la malaltia en determinades fases i poblacions seleccionades.
Aquesta és una evidència causal molt més forta que una simple correlació neuropatològica.
Però no demostra que:
- l’amiloide sigui l’única causa de l’Alzheimer;
- eliminar-lo aturi completament la malaltia;
- les neurones perdudes es recuperin;
- el tractament sigui apropiat per a totes les persones;
- ni que intervenir sobre l’amiloide sigui suficient en fases avançades.
De fet, la diferència entre la gran reducció d’amiloide i el benefici clínic molt més modest constitueix una de les qüestions científiques més importants que aquests assaigs deixen obertes.
11. Per què tau s’ha convertit en una gran diana terapèutica?
Si la distribució de tau està més estretament relacionada amb el deteriorament cognitiu, sembla raonable intentar intervenir-hi.
Actualment s’investiguen diferents estratègies:
- anticossos contra formes de tau;
- reducció de l’expressió de tau;
- inhibició de l’agregació;
- modificació de processos posttraduccionals;
- intervencions sobre la propagació de tau;
- i estratègies dirigides a mecanismes cel·lulars relacionats.
Tanmateix, els resultats clínics obtinguts fins ara són molt menys concloents que la força de l’associació biològica podria fer pensar.
Diversos tractaments anti-tau han fracassat o no han mostrat eficàcia clínica suficient. La revisió de Nature Reviews Neurology sobre aquest camp subratlla tant el potencial de tau com les dificultats per identificar quina forma molecular s’ha de tractar, en quin compartiment i en quin moment de la malaltia.
Aquest contrast constitueix una lliçó important de neurociència:
que un mecanisme estigui fortament relacionat amb la progressió d’una malaltia no implica automàticament que sigui fàcil modificar-lo terapèuticament.
12. Aleshores, què causa l’Alzheimer?
La resposta científicament més rigorosa és:
encara no disposem d’una explicació causal completa aplicable a tots els casos d’Alzheimer.
Sí que podem establir diferents nivells d’evidència.
Evidència molt consolidada
- Les plaques de beta-amiloide i els agregats de tau són característiques neuropatològiques centrals de l’Alzheimer.
- Variants patogèniques en APP, PSEN1 i PSEN2 poden causar formes autosòmiques dominants d’Alzheimer.
- Una variant protectora d’APP que redueix el processament amiloidogènic s’associa a menor risc.
- L’acumulació d’amiloide acostuma a precedir en anys el deteriorament cognitiu.
- L’expansió neocortical de tau s’associa més estretament amb neurodegeneració i deteriorament cognitiu.
- Reduir intensament l’amiloide pot alentir modestament la progressió clínica en determinades persones amb Alzheimer inicial.
Models fortament sustentats, però incomplets
Una interpretació actual és que l’acumulació anòmala d’Aβ pot constituir un esdeveniment inicial que facilita altres processos patològics, entre els quals els canvis de tau.
Quan la taupatia s’estén per xarxes cerebrals, la relació amb la neurodegeneració i els símptomes esdevé més estreta.
Però aquesta seqüència està modulada per altres mecanismes i no explica tota la variabilitat entre persones.
Hipòtesis encara en investigació
Continua investigant-se:
- quines espècies moleculars d’Aβ són més rellevants;
- què desencadena exactament la transformació patològica de tau;
- com interaccionen Aβ i tau;
- com participa la micròglia;
- com influeix APOE;
- per què determinades regions cerebrals són especialment vulnerables;
- com intervenen els factors vasculars i metabòlics;
- i per què algunes persones toleren durant anys una elevada càrrega patològica sense presentar símptomes.
L’Alzheimer probablement no emergeix d’un únic mecanisme aïllat, sinó de la interacció entre processos moleculars, cel·lulars i de xarxa que evolucionen durant dècades.
13. De dues proteïnes a una visió sistèmica de l’Alzheimer
La història de la investigació sobre beta-amiloide i tau mostra també com avança la ciència.
Primer es van observar les lesions al microscopi.
Després se’n van identificar els components moleculars.
La genètica va proporcionar pistes sobre causalitat.
Els models cel·lulars i animals van permetre estudiar possibles mecanismes.
Els biomarcadors van fer possible observar el procés en persones vives.
I els assaigs clínics han començat a permetre una nova pregunta: què passa quan modifiquem experimentalment un d’aquests processos en humans?
Cada nivell d’evidència aporta informació diferent.
Aquesta és una distinció essencial.
Un experiment en una neurona cultivada pot demostrar que un mecanisme és possible.
Un model animal pot demostrar que pot produir determinats efectes en un organisme.
Un estudi observacional humà pot establir associacions i seqüències temporals.
La genètica humana pot aportar evidència causal especialment potent.
I un assaig clínic aleatoritzat pot comprovar si modificar un mecanisme altera la trajectòria de la malaltia.
Cap d’aquestes evidències, considerada aïlladament, explica tota la malaltia.
Conclusions: l’amiloide pot iniciar la història, però no sembla explicar-la tota
Beta-amiloide i tau ocupen una posició central en la biologia de l’Alzheimer, però les seves funcions no són equivalents.
La genètica humana, els biomarcadors i els assaigs clínics proporcionen evidències cada vegada més sòlides que la via beta-amiloide participa causalment en el procés de la malaltia i pot actuar en fases molt inicials.
Tau, en canvi, presenta una relació anatòmica i temporal més estreta amb la neurodegeneració i amb l’aparició i progressió dels símptomes.
Això permet formular un model útil: l’amiloide podria contribuir a crear les condicions que faciliten la progressió de la patologia tau i d’altres processos, mentre que tau participaria més directament en la disfunció de les xarxes neuronals.
Però és un model, no una explicació definitiva.
Entre l’acumulació inicial d’amiloide i la pèrdua progressiva de funció cerebral intervenen la resposta immunitària, les cèl·lules glials, la vulnerabilitat neuronal, la genètica, el sistema vascular, el metabolisme, la reserva cerebral i probablement altres mecanismes que encara no comprenem completament.
La pregunta científica ha evolucionat.
Ja no és simplement:
«És l’amiloide la causa de l’Alzheimer?»
La pregunta actual és molt més interessant:
«Com interactuen l’amiloide, tau i la resta de mecanismes cerebrals perquè una alteració molecular que pot començar dècades abans acabi convertint-se en una malaltia neurodegenerativa?»
Respondre-la és un dels grans reptes de la neurociència contemporània.
Preguntes freqüents
La beta-amiloide causa l’Alzheimer?
Hi ha evidència genètica, biològica i terapèutica sòlida que la via beta-amiloide participa causalment en la malaltia, especialment en les formes hereditàries i probablement en fases inicials. Però l’acumulació d’amiloide per si sola no explica tota la neurodegeneració ni determina necessàriament que una persona presenti demència.
Quina diferència hi ha entre beta-amiloide i tau?
La beta-amiloide deriva del processament d’APP i pot formar agregats extracel·lulars i plaques. Tau és una proteïna neuronal que, quan experimenta determinades alteracions, pot formar agregats intracel·lulars i cabdells neurofibril·lars. Les dues participen en processos diferents però interrelacionats.
Què està més relacionat amb els símptomes: l’amiloide o tau?
En general, la distribució i càrrega cerebral de tau presenta una relació més estreta amb neurodegeneració i deteriorament cognitiu que la quantitat d’amiloide. L’amiloide, però, pot intervenir molt abans en el procés biològic.
Es poden tenir plaques amiloides sense tenir demència?
Sí. Es pot detectar una càrrega elevada d’amiloide en persones que encara no presenten deteriorament cognitiu. La presència d’amiloide no permet, per si sola, determinar quan o si una persona desenvoluparà demència.
Eliminar l’amiloide cura l’Alzheimer?
No. Alguns anticossos monoclonals poden reduir substancialment l’amiloide i alentir modestament la progressió clínica en determinades persones amb Alzheimer inicial, però no curen la malaltia ni recuperen les neurones que ja s’han perdut.
Tau es contagia entre persones?
No hi ha evidència que l’Alzheimer sigui una malaltia contagiosa. Quan la literatura parla de mecanismes de tau «semblants als prions», fa referència a propietats moleculars d’agregació i propagació estudiades dins del sistema nerviós, no a transmissió habitual de la malaltia entre persones.
Bibliografia científica seleccionada
Jack, C. R. Jr., Andrews, J. S., Beach, T. G., et al. (2024). Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimer’s & Dementia, 20, 5143–5169. DOI: 10.1002/alz.13859.
Criteris contemporanis sobre la definició biològica de l’Alzheimer i la interpretació dels biomarcadors Aβ i tau.
Parra Bravo, C., Naguib, S. A., & Gan, L. (2024). Cellular and pathological functions of tau. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 25, 845–864.
Revisió de referència sobre les funcions fisiològiques i patològiques de tau.
Congdon, E. E., Ji, C., Tetlow, A. M., et al. (2023). Tau-targeting therapies for Alzheimer disease: current status and future directions. Nature Reviews Neurology, 19, 715–736.
Revisió de les evidències sobre tau i de les estratègies terapèutiques dirigides contra aquesta proteïna.
Rafii, M. S., & Aisen, P. S. (2025). Amyloid-lowering immunotherapies for Alzheimer disease: current status and future directions. Nature Reviews Neurology, 21, 490–498.
Revisió actualitzada sobre els anticossos monoclonals antiamiloide i les implicacions científiques dels assaigs clínics.
Jonsson, T., Atwal, J. K., Steinberg, S., et al. (2012). A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline. Nature, 488, 96–99. DOI: 10.1038/nature11283.
Estudi genètic fonamental sobre la variant protectora A673T d’APP.
Selkoe, D. J., & Hardy, J. (2016). The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Molecular Medicine, 8, 595–608. DOI: 10.15252/emmm.201606210.
Revisió de l’evidència genètica i molecular que sustenta i matisa la hipòtesi amiloide.
van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., et al. (2023). Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine, 388, 9–21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948.
Assaig clínic de fase 3 Clarity AD.
Sims, J. R., Zimmer, J. A., Evans, C. D., et al. (2023). Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 330, 512–527. DOI: 10.1001/jama.2023.13239.
Assaig clínic de fase 3 sobre la reducció d’amiloide amb donanemab.
Higuchi, M., Tagai, K., Takahata, K., et al. (2025). Advances in PET imaging of protein aggregates associated with neurodegenerative disease. Nature Reviews Neurology, 21, 506–522.
Revisió actualitzada sobre la visualització in vivo d’agregats proteics, inclosos Aβ i tau.
Fonts verificades en línia
Els criteris revisats de 2024 descriuen Aβ i tau com els biomarcadors centrals de la neuropatologia de l’Alzheimer i diferencien entre tau soluble fosforilada i agregats de tau detectables per PET.
La revisió molecular de tau publicada a Nature Reviews Molecular Cell Biology resumeix les funcions fisiològiques i els mecanismes que poden afavorir-ne l’agregació patològica.
L’estudi islandès de Jonsson i col·laboradors va identificar una variant d’APP que redueix aproximadament un 40 % la formació de pèptids amiloidogènics in vitro i s’associa amb protecció davant l’Alzheimer.
Els assaigs de lecanemab i donanemab constitueixen evidència experimental en humans que reduir intensament la patologia amiloide pot alentir, sense aturar, la progressió clínica en poblacions seleccionades amb Alzheimer inicial.
Nota editorial
Aquest article ha estat elaborat amb el suport d’intel·ligència artificial, sota iniciativa, guiatge, revisió i supervisió humana durant tot el procés de recerca i redacció. Les afirmacions científiques s’han contrastat amb publicacions acadèmiques revisades per experts i fonts científiques de referència.
S’ha procurat distingir explícitament entre evidència consolidada, interpretacions sustentades per diferents línies d’investigació, hipòtesis encara obertes i resultats procedents de models experimentals. Aquesta distinció és especialment important en l’estudi de l’Alzheimer, un camp científic en evolució en què encara no existeix una explicació completa de tots els mecanismes causals.
A Neurociencia.cat utilitzem la intel·ligència artificial com una eina de suport a la recerca, l’anàlisi i la divulgació científica, no com a substitut del criteri humà, de la revisió de les fonts ni de l’avaluació dels professionals de la salut.
Aquest contingut té finalitat exclusivament informativa i divulgativa i no substitueix l’assessorament mèdic individualitzat.